전자간증은 전 세계 임신의 2%–8%에 해당하는 심각한 임신 합병증으로, 임신 20주 이후의 고혈압과 단백뇨가 특징이다[1]. 전자간증의 병인은 완전히 이해되지는 않았지만, 태반 발달 이상과 혈관 내피 기능 장애가 관련되어 있다고 여겨지고 있다[2]. 전자간증은 자궁 내 태아 성장 제한, 조산 및 신생아 사망률 증가 등의 나쁜 예후와 관련성이 있다고 잘 알려져 있으며[1], 이러한 이유로 전자간증이 발생할 위험성이 높은 산모를 조기에 예측하기 위해 바이오마커를 개발하기 위한 연구들이 진행되어 왔다.

Soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1)은 혈관내피생성인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 태반성장인 자(placental growth factor, PlGF)와 결합하여 이들의 농도를 감소시킴으로써 기관이나 태반의 혈관 생성 및 성장을 감소시킨다[3,4]. 일반적으로 정상 임산부에서 sFlt-1 혈액 농도는 임신 초기와 중기에는 일정하다가 중기 이후부터 분만할 때까지 서서히 증가하며, PlGF 농도는 임신 중기까지 증가하다 임신 말기에 감소한다[3,5,6]. 그러나 전자간증을 가진 산모의 경우 정상 산모보다 임신 초기부터 sFlt-1 농도가 높고 PlGF 농도는 낮아져 있다고 확인되었다[3,6]. 이를 바탕으로 sFlt-1/PlGF 비를 이용하여 전자간증의 임상 증상이 발현되기 전이라도 추후 전자간증으로 진행할 산모를 선별할 수 있도록 전자간증 진단 예측에 이용하고자 하는 연구가 진행되었다[7-10]. 나아가 현재는 전자간증으로 진단된 산모 및 태아 합병증을 예측하고자 하는 연구들이 진행되고 있는데, sFlt-1/PlGF 비가 산모에서 전자간증의 진단을 위한 예측 마커일 뿐만 아니라, 태아 성장 제한과 관련이 있으며, 조산 및 출생 시 낮은 아프가 점수와 연관이 있는 것으로 알려져 있다[9,10].

이에 저자들은 본 연구를 통해 산모의 sFlt-1/PlGF 비와 주산기 합병증뿐만 아니라 신생아기의 질환 및 사망과의 관련성을 분석해 보고자 하였으며, 산모의 sFlt-1/PlGF 비를 주산기 합병증 중에서 신생아 사망 및 합병증과 가장 관련이 있는 조산 여부를 예측하는 것에 사용하는 것이 적합한지 확인해 보고자 하였다.

본 연구에서는 전자간증으로 진단받은 산모의sFlt-1/PlGF 비의 값이 클수록 조산의 확률이 높아지고 신생아의 출생 체중이 작아진다는 것을 확인하였으며, 조산의 여부에 따라 산모의 sFlt-1/PlGF 비가 유의미한 차이를 보이는 것을 확인하였다. 이는 조산아와 만삭아의 구분 없이 산모의 sFlt-1/PlGF 비와 태어난 신생아의 재태주수, 출생 체중과의 관련성을 보여준 첫 연구이다.

증가된 sFlt-1 (유리 VEGF receptor-1) 및 이로 인한 태반의 PlGF 및 VEGF의 감소는 자궁 혈관의 결함을 유발하여 태반의 기능 이상을 초래하며 이로 인한 태반의 저산소 상태를 반영한다고 알려져 있다[14]. 그러므로 전자간증 산모의 sFlt-1/PlGF 비는 전자간증의 심각도를 반영할 수 있다[14]. 중증의 전자간증 산모는 높은 sFlt-1/PlGF 비를 가지며 이로 인해 질병 자체로 인한 조기 분만 및 태아곤란증으로 인한 조기 응급 분만의 위험도가 높아지며, 상대적으로 조절이 잘 되는 전자간증 산모는 낮은 sFlt-1/PlGF 비를 가지며 추후 만삭까지 임신을 잘 유지 하다가 예정된 분만으로 이어질 가능성이 있을 것으로 사료된다.

Kuhnel 등[15]은 쥐를 통해 인간 태아성장제한 모델을 분석한 연구에서 sFlt-1의 증가된 수준이 쥐 태반의 혈관 형성에 영향을 미쳐 태반 기능을 손상 시킴으로서 결과적으로 자궁성장제한 태아를 만드는 것을 확인하여 산모의 높은 sFlt-1/PlGF 비와 태아성장제한의 직접적인 연관성을 확인하였다. 이전 연구에서 Rana 등[10]은 전자간증 산모 616명에서 sFlt-1/PlGF 비가 조산과 태아 성장 제한과 관련이 있음을 보고한 바가 있다. 또한 Levine 등[3]은 조산아와 만삭아 구분 없이 전자간증으로 진단된 산모 중 부당경량아를 출산한 산모의 혈중 sFlt-1 농도가 전자간증으로 진단되었으나 부당경량아를 출산하지 않은 산모의 혈중 sFlt-1 농도보다 더 높은 것을 보여 주어 전자간증으로 인해 합병되는 태아 성장 제한에 sFlt-1의 항 혈관 생성 작용이 역할을 할 것이라고 예측했다. 본 연구에서는 조산아와 만삭아를 모두 포함한 전체 대상자에서 부당경량아 여부로 두 군을 나누어 sFlt-1 농도의 평균값을 비교하였을 때, 부당경량아를 출산한 산모의 sFlt-1/PlGF 비가 부당경량아를 출산하지 않은 산모의 sFlt-1/PlGF 비 보다 높은 것을 확인할 수 있었고 이는 만삭아 및 32주에서 37주 사이의 조산아들을 대상으로 하였을 때도 같은 결과를 보여 Levine 등[3]의 연구와 유사한 결과를 확인할 수 있었다. 그러나 32주 미만의 조산아들을 대상으로 한 분석에서는 부당경량아와 그렇지 않은 군에서의 산모의 sFlt-1/PlGF 비 차이가 없었다. 본 연구에서 산모의 sFlt-1/PlGF의 비가 출생 체중의 z-score와 음의 상관관계를 가지는 것을 확인할 수 있었기 때문에, 32주 미만 조산아 그룹에서 부당경량아 여부에 따라 산모의 sFlt-1/PlGF 비가 유의미한 차이를 보이지 않았던 것에는 다른 여러 가지 이유가 있을 것으로 사료된다. 이는 32주 미만의 대상자의 수가 많지 않았으며, 이른 주수의 조산을 해야했던 경우 산모의 전자간증 자체가 심각했을 가능성이 높고 전자간증의 심각도는 높은 sFlt-1/PlGF 비와 관련성이 있어 이미 높은 산모의 sFlt-1/PlGF 비 값을 가지는 32주 미만 군에서 상대적으로 적은 수의 부당경량아 여부의 통계적 의미는 희석될 수 있는 점, 장기간의 전자간증의 노출 및 태반의 혈류 방해로 인한 부당경량아의 발생이 이른 재태주수에서 전자간증 자체의 악화로 분만하게 되는 경우에는 뚜렷하게 반영되지 않을 가능성 등으로 사료된다.

아직까지 신생아의 주산기 합병증 및 출생 후 신생아기의 질환이나 신생아 사망 등과 전자간증 산모의 sFlt-1/PlGF 비와의 관련성에 대해서는 상대적으로 연구된 바가 적다. Witwicki 등[16]은 정상 혈압을 가진 산모에게서 부당경량아로 태어난 아기들 중 산모의 sFlt-1/PlGF 비가 33보다 높았던 군에서 출생 주수가 어리고, 출생 초기 호흡곤란과 신생아 중환자실 입원율이 높으며 입원 기간이 긴 경향성을 보고하여 sFlt-1/PlGF 비는 부당경량아에서 출생 초기의 단기 합병증을 예측하는 데 유용한 도구라는 것을 확인하였다. 본 연구에서는 출생 주수 및 체중 외에 출생 초기의 단기 합병증으로 아프가 점수를 분석하였는데, 전체 대상자에서 5분 아프가 점수가 7 미만이었던 군과 그렇지 않은 군에서 산모의 sFlt-1/PlGF 비의 유의미한 차이가 없었다.

Chang 등[17]은 Verlohren 등[18]이 전자간증 진단의 판정기준치로 제안한 재태주수 20주 이후의 sFlt-1/PlGF 비의 값 85를 기준으 로 25명의 산모들을 두 군으로 나누어 신생아의 이환율을 비교하였다. 이 연구에서 산모의 sFlt-1/PlGF 비가 85보다 높았던 신생아 군에서 신생아호흡곤란증후군, 기관지폐이형성증의 이환율이 유의미하게 높은 것을 보고하였다. 그러나 이 군에서의 평균 재태주수가 31.4±2.9주, 대조군에서의 평균 재태주수가 37.3±1.3주로 재태주수에서의 유의미한 차이가 있었고, 재태주수는 신생아 이환율에 중요한 변수로 작용하므로 이를 보정한 후에도 유의미성을 가지는지 확인할 필요가 있다. 본 연구는 32주 미만의 조산아만을 따로 분석하여 신생아 예후와 sFlt-1/PIGF의 관련성을 확인하고 자 한 첫 연구이며, 재태주수와 출생 체중을 보정하여 신생아 이환율 및 사망률을 비교하였을 때 산모의 sFlt-1/PlGF 비는 두 군간에 차이를 보이지 않았다. 하지만, 본 연구에서 대상이 된 32주 미만의 조산아의 수가 많지 않았고 그 중 질병 이환이나 사망을 보인 환자 수가 적어, 통계적 유의성을 보이기에 적은 표본 수였던 제한점이 있어, 추후 더 많은 대상자를 통해 분석해 보는 것이 필요할 것으로 사료된다. 또한 전자간증 산모에서 재태주수 32–33주 사이에 태어난 중등도 조산아 및 34–36주 사이에 태어난 후기 조산아들의 호흡곤란증의 여부와 산모의 sFlt-1/PlGF 비와의 관련성을 보는 것도 의미가 있겠으나 이 군 역시 대상자가 각각 54명, 59명으로 많지 않고 이 중에 질병 이환율은 더 낮아 추가적인 분석은 하지 않았다.

본 연구는, 다른 이전 연구들에서 주로 산모의 sFlt-1/PlGF 비와 주로 조산 여부, 태아 성장 제한 유무, 태아 사망과 같은 주산기 합병증과의 관련성에 대해서 보고한 것과 다르게[10,19], 전자간증 산모에게 출생한 조산아 및 만삭아 모두를 포함하여 신생아의 출생 주수, 출생 체중을 연속변수로 비교하였으며, 32주 미만의 조산아에서 보일 수 있는 다양한 질병 이환과 사망에 대하여 비교 분석하였다는 것에 의의가 있다. 또한 전자간증이 있는 산모와 정상 산모에서 태어난 신생아들을 비교한 것이 아니라 전자간증으로 산과적 진단 받은 산모에게서 태어난 신생아들만을 대상자로 하여 비교함으로써 같은 기저 질환을 가진 산모에게서 시행한 sFlt-1/PlGF 비와 그 산모에게서 태어난 신생아들의 주산기 합병증 및 조산아 이환율, 사망과의 관련성에 대한 분석을 명확히 할 수 있었다.

하지만, 본 기관 산부인과의 의사 별로 검사 시기에 대한 상이한 프로토콜을 가지고 있고, 응급 분만 등을 이유로 산모의 sFlt-1/PlGF 비 검사 시기가 다양하다는 제한점이 있어, 본 연구에서는 분만 30일 이내에 한 검사만을 분석에 사용함으로써 이를 보완하고자 하였다. 이러한 산모 검사 시기의 차이가 예후에 주는 영향을 줄이기 위해, 신생아와 좀 더 직접적인 연관이 있을 수 있는 제대혈에서의 sFlt-1/PlGF 비의 값을 가지고 비교 분석해 본다면 의의가 있을 것으로 사료된다.

이전부터 산모의 sFlt-1/PlGF 비의 값으로 전자간증을 진단하거나 분만 가능성을 예측한 연구들이 진행되어 왔으며, 논문마다 다양한 수치를 제시하고 있다. Zeisler 등[8]은 산모가 38 이하의 sFlt-1/PlGF 비의 값을 가질 경우 일주일 이내에 전자간증이 발병하지 않을 가능성이 99.3%라고 보고 하였고, Verlohren 등[18]은 20주에서 33+6주까지는 85 초과, 34주부터 분만까지는 110 초과의 sFlt-1/PlGF 비의 값을 가지는 경우 전자간증을 강하게 시사하는 것으로 보고하였다. Simon 등[20]은 산모가 655보다 높은 sFlt-1/PlGF 비의 값을 가질 경우 48시간 이내에 분만할 위험도가 5배 증가한다고 보고하였다. 본 연구에서도 조산의 여부에 따라 전자간증 산모의 sFlt-1/PlGF 비가 유의미한 차이를 보이는 것이 확인되어 전자간증 산모에서 조산 예측 지표로 sFlt-1/PlGF 비를 이용할 수 있을지 알아보기 위해 ROC curve를 확인하였으며, AUROC 값은 0.75로 의미 있게 확인되었다. 그러나 조산아와 만삭아 군 간의 대상자 수가 동일하지 않아 조산을 예측할 만한 의미 있는 판정 기준치를 도출하지는 못하였다. 추후 더 많은 대상자들로 전자간증 산모에서 특정 시기에 검사한 sFlt-1/PlGF 비를 가지고 이후 조산의 위험도가 얼마나 높아지는지를 예측할 수 있는지, 또한 조산의 경우 신생아의 출생 시 재태주수를 예측하거나 출생 후 여러 질환을 예측할 수 있을지에 대한 추가적 연구를 진행할 예정이다.

본 연구는 몇 가지 제한점이 있다. 후향적 의무 기록을 분석하여 산모의 sFlt-1/PlGF 비의 검사 시기가 일정하지 않았다는 점, 32주 미만의 조산아의 수가 많지 않았고 그 중 질병 이환이나 사망을 보인 환자 수가 적어, 통계적 유의성을 보이기에 적은 표본 수였다는 점이 있다. 이에 추후 임신 특정 시기의 산모의 sFlt-1/PlGF 비의 값을 이용하여 추후 조산 및 신생아의 예후를 예측하는 지표로 이용할 수 있을지에 대한 연구 및 제대혈액을 통한 sFlt-1/PIGF 비와 부당경량아 여부, 신생아 질병 이환과의 관련성에 대해 분석해 보는 것이 필요할 것으로 사료된다.

전자간증으로 진단받은 산모의 sFlt-1/PlGF 비가 클수록 이른 재태주수로 조산할 경향성을 보이고 그 산모에게서 태어난 신생아의 출생 체중 및 출생 체중 z-score가 작아지는 경향성을 보였다. 그러나 전자간증 산모에서 32주 미만으로 태어난 조산아들의 신생아 시기 이환율이나 사망률과 sFlt-1/PlGF 비는 연관성이 없었다. 추후 더 많은 수의 전자간증 산모에서 출생한 조산아들을 대상으로, 산모 혈액 및 제대혈 sFlt-1/PlGF 비와 신생아 이환율 및 사망률과의 연관성을 확인하는 것이 필요할 것으로 사료된다.