요도하열은 남아에서 발생하는 선천성 비뇨기계 기형 중 가장 흔한 질병 중 하나로 그 유병률은 0.2%–0.5% 정도로 알려져 있다[1]. 미국, 일본 등에서는 요도하열의 유병률이 점점 증가되고 있는 추세이다[1-4]. 국내에서는 요도하열의 유병률에 대한 연구가 부족하나 2000년부터 2005년까지 비 산업화된 지역인 춘천과 석유화학단지인 여천, 울산 지역을 대상으로 한 연구에서는 증가되고 있는 추세를 확인할 수 있으며, 이는 환경적 요인 중 석유화학 물질들과 요도하열의 잠재적 연관성을 시사하는 연구이다[5]. 요도하열의 원인과 기전들 중 성분화 과정에서의 성염색체, 성선 발달의 문제, 유전적, 내분비학적, 환경적 요인 등 다요인적 원인에 대한 연구들이 있으며 최근에는 자궁 내 성장 지연과 부당 경량아, 태반 기능 부전이 요도하열과 관련되어 있다는 연구들이 이루어져 왔다[6,7]. 신생아집중치료실에 입원한 부당 경량아의 요도하열 발생률은 일반 인구에 보고된 발생률보다 10배 이상 높다는 연구도 있으며 자궁 내 성장 지연과의 상관관계에 대한 연구들도 다수 있다[3,8-11]. 2002년 Hussain 등[12]은 절대적인 출생체중보다 자궁 내 성장 지연이 요도하열의 중요한 위험 요인이며 이로 인해 출생체중이 작은 영아에서 요도하열이 증가되는 것을 입증하였다. 요도하열의 위험인자로 미숙아 여부에 대한 연구도 있으나 출생 시 임신 나이보다 부당 경량아 여부와 연관이 있다는 연구들이 많다. 국내의 신생아 집중 치료와 인공 생식 기술의 발전으로 미숙아 및 극소 저체중출생아가 증가하고 있다[13]. 한편 부당 경량아도 증가하고 있는 추세이며 이 중 요도하열을 가진 환자의 발병률이 증가하고 있을 것으로 예상된다[14]. 극소 저체중출생아의 생존율 증가와 함께 삶의 질이 중요한 상황에서 요도하열은 추후 의료적 추적 관찰과 치료에 있어 보건 사회적 부담을 가중시킬 수 있다. 그러나 초기 신체검진만으로 진단하기 어려운 극소 저체중출생아에서의 요도하열의 발생 빈도와 그에 대한 위험 인자에 대한 국내 연구는 아직 이루어진 바가 없다.

이에 저자들은 출생체중 1,500 g 미만 극소 저체중출생아에서 요도하열의 유병률을 조사하였으며, 요도하열이 있는 영아군과 대조군을 비교하여 요도하열과 연관 있는 인자들을 분석하고자 하였다. 또한 출생체중에 따른 요도하열 분포를 알아보고 산모 인자 및 태반 조직 병리 검사 결과를 이용하여 부당 경량아에서 발생하는 요도하열의 위험인자를 알아보고자 하였다.

전체 대상군 729명 중 52명에서 요도하열이 발생하여 전체 빈도는 7.1%였다. 대상군을 출생체중 백분위에 따라 나눈 네 개의 군에서의 요도하열 발생빈도는 다음과 같았다. 3백분위수 미만, 3백분위수 이상부터 10백분위수 미만, 10백분위수 이상부터 90백분위수 미만, 90백분위수 이상의 각 군에서 요도하열 환자의 빈도수는 26명(20.3%), 14명(13.6%), 12명(2.5%), 0명(0%)으로 전체 요도하열 환자의 50% (26/52)에 해당하는 환자가 출생체중 대비 3백분위수 미만군에 분포하였다(P<0.001) (Figure 2).

요도하열군과 대조군의 인구학적 특성과 모체학적 특성을 비교 분석하였을 때 요도하열군의 임신 나이가 많았으며(30.1 weeks vs. 27.9 weeks, P<0.001) 조기 양막 파수의 비율이 대조군보다 낮았고(6/52 [11.5%] vs. 182/672 [27.1%], P<0.001) 임신성 고혈압의 비율은 더 높았다(25/52 [48.1%] vs. 117/677 [17.3%], P<0.001). 두 군 간의 1점 Apgar 점수, 5점 Apgar 점수, 출생체중, 산모의 나이, 분만 방식, 체외수정 여부, 다태 임신 여부, 단태정보, 양수 과소증, 산전 스테로이드를 비롯한 항생제와 마그네슘 사용 여부, 임신성 당뇨 및 임신성 고혈압, 조직학적 융모양막염 여부는 통계학적으로 유의한 차이가 없었다(Table 1).

요도하열군과 대조군의 태반 병리 조직 검사의 비교에 있어서 요도하열군에서 양수 감염에 따른 산모 측 융모양막의 급성 염증반응의 비율이 낮았으며(9.1% vs. 35.2%) 요도하열군의 대부분은 산모 측 태반 관류 부족 소견이 있었다(95.5%). 태아측 융모양막의 급성 염증반응과 태반의 태아 혈전성 혈관병증 소견은 두 군 간의 차이가 없었다(Table 2).

인구학적 특성과 모체학적 특성 및 태반 조직병리학적 소견에 대한 분석 결과를 토대로 독립변수들의 영향을 통제한 후 요도하열 여부에 영향을 미치는 인자를 비교하였으며 로지스틱 회귀분석을 하였다. 고려한 변수들로는 단일 분석에서 유의한 항목들로 재태 연령, 임신성 고혈압 유무, 조기 양막 파수 유무, 산모 측 융모양막의 급성 염증반응 유무, 출생체중 3백분위수 미만 여부 등으로 하였다. 출생체중 3백분위수 미만의 부당 경량아일 경우 요도하열의 위험이 가장 크게 증가하였으며(odds ratio [OR], 5.235; 95% confidence interval [CI], 2.30–11.93; P<0.001) 3백분위 이상 10백분위 미만의 부당 경량아에서도 요도하열의 위험이 증가되었다(OR, 4.945; 95% CI, 1.95–12.532; P<0.001). 임신 나이, 임신성 고혈압, 조직학적 융모양막염의 급성 산모 측 염증반응 여부와 산모 측 태반 관류 부족, 조기 양막 파수는 요도하열에 미치는 영향이 유의하지 않았다(Table 3).

본 연구에서 조사한 요도하열의 유병률은 7%로, 기존 연구 결과에서 보고된 요도하열 유병률보다 더 높은 수준임을 확인하였다. 이는 연구 대상을 1,500 g 미만의 극소 저체중출생아로 한 점에서 설명 가능하다. 극소 저체중출생아가 요도하열의 독립적인 위험인자로 나타난 연구 결과들을 통해 확인할 수 있다. Chong 등[19]의 연구에서 전체 연구대상군 6,358명의 요도하열 유병률은 0.4%였으나 1,500 g 미만의 극소 저체중출생아에서 1.4%로 3.5배 증가되는 것을 관찰하였으며, 본 연구와 동일한 대상인 1,500 g 미만의 극소 저체중출생아 104명을 대상으로 한 Fujimoto 등[20]의 연구의 요도하열 유병률은 남성 만삭아 3,959명 대상으로 0.3%인 반면 극소 저체중출생아에서는 15.3%로 높았다. 또한, Nissen 등[9]의 연구에서도 극소저체중출생아에서의 유병률이 일반 만삭아에 비해 3배가량 높은 것을 확인하였다. 이러한 다양한 연구 결과와 본 연구 결과를 종합하여 볼 때 극소 저체중출생아에서 만삭아에 비해 요도하열 빈도가 높음을 알 수 있다.

본 연구를 통해서 저자들은 임신 나이 대비 출생체중이 3백분위수 미만일 경우 요도하열의 발생빈도가 약 20.3% 정도임을 확인하였으며 전체 요도하열 환자의 50%가 3백분위수 미만군에 분포하는 것을 알 수 있었다. 임신 나이, 임신성고혈압, 조기 양막 파수, 모체 태반 관류 부전 등의 인자들을 보정한 위험인자 분석에서 3백분위수 미만의 부당 경량아 즉, 자궁 내 성장 지연 가능성이 높은 출생체중 3백분위수 미만의 심한 부당 경량아[21]에서는 요도하열 발생률이 5.2배 증가됨을 알 수 있었다. Yinon 등[22]은 출생체중 3백분위수 미만의 요도하열이 진단된 부당 경량아를 대상으로 초기에 발생하는 자궁 내 성장 지연을 초음파와 도플러로 확인하였다. 이 연구는 다학제적 팀에 의해 관리되는 요도하열이 있는 부당 경량아 30명을 대상으로 한 전향적 연구 방법으로 5년간 이루어졌으며 임신 나이 21주에 초음파로 자궁 내 성장 지연을 확인하면서 제대 동맥의 이완기 말 혈류를 동시에 확인하였다. 이들은 출생체중 3백분위수 미만의 심한 자궁 내 성장 지연 환아에서 요도하열의 심각도 또한 증가함을 확인하였다. Hussain 등[12]의 연구에서는 출생체중과 신장, 머리둘레가 작을수록 요도하열 유병률이 증가되었으며 10백분위수 미만의 부당 경량아에서의 유병률은 3.8%로 정상체중아의 1.1%에 비해 높았다. Ghirri 등[10]에 의해 이탈리아의 15개 병원을 대상으로 한 요도하열 발생률 연구에서도 부당 경량아는 요도하열의 위험요인으로 10백분위수 미만 부당 경량아에서의 발병률은 1,000명당 6.25로 전체 발병률 3.06보다 높음을 알 수 있다.

이처럼 요도하열은 자궁 내 성장 지연과 깊은 관련이 있다[19,23]. 그 원인으로 태반 관류 부족과 기능부전에 대한 연구들이 있으며 이는 태반의 병리조직을 통해서도 확인할 수 있다[16,24]. 대규모 코호트 연구인 Jensen 등[25]의 연구에서 요도하열군은 대조군에 비해 임신 나이 대비 출생체중이 유의하게 작고 태반의 무게가 작았다. 본 연구에서는 태반 조직병리학적 소견의 단일 비교 분석 결과 요도하열군에서 대조군보다 산모 측 태반 관류 부족 소견이 많이 관찰되었으나 교란변수를 보정한 로지스틱 회귀분석에서는 통계적으로 유의한 연관성이 나오지 않았다. 이에 대해 추후 케이스 수를 증가시켜 연구를 진행해 볼 필요가 있다.

요도하열과 모성인자에 대한 연구들 중 Akre 등[26]은 산모의 식이를 분석하였으며 임신 기간 동안 생선과 고기류가 부족한 식단을 유지한 경우 요도하열이 증가한 것을 확인하였다. 이 연구에서는 산모의 나이, 교육 수준, 흡연 여부, 혈압, 체질량지수, 임신 나이에 따른 출생체중 등을 측정하였으며 임신성 고혈압이 요도하열의 위험 요인임을 확인하였다. 본 연구의 단일 비교분석에서도 요도하열군에서의 임신성 고혈압 비율이 대조군 보다 높았으나 임신성 고혈압으로 인한 태반 관류 부전 및 자궁 내 성장 지연 등 인자들의 상관성으로 로지스틱 회귀분석에서는 의미 있는 위험인자로 나오지는 않았다.

Gatti 등[3]은 출생체중 10백분위수 미만의 부당 경량아 환아를 대상으로 신생아집중치료실에서 요도하열의 발생률이 증가되는 것에 대한 연구를 하였으며 요도하열의 심각도는 미숙아의 정도나, 임신 나이, 출생체중과는 관계가 없었다. 반면 Tannenbaum [27]의 연구는 미숙아와 요도하열 중증도 간의 관련성을 연구한 논문으로 미숙아와 만삭아를 비교하였으며 미숙아에서 요도하열의 유병률과 심각도가 증가되었다. 초극소 저체중출생아를 대상으로 한 Chong 등[19]의 연구에서는 7년간 6,538명의 신생아집중치료실에 입원한 남아를 대상으로 27명의 요도하열군과 6,511명의 대조군으로 나누어 요도하열의 위험인자를 분석하였다. 단일 변량 통계분석에서는 요도하열군과 대조군에서 미숙아의 비율(59.3% vs. 12.9%, P<0.001)이 요도하열군에서 의미 있게 높았으나 다중 로지스틱 회귀분석을 통한 주산기 위험 요인으로 미숙아의 여부는 연관성이 없었으며, 부당 경량아, 초극소 저체중출생아, 모성 전자간증을 위험 요인으로 확인하였다. 본 연구는 요도하열 위험인자로 부당 경량아와 부당 경량아 정도에 따른 연관성을 확인할 수 있었다.

요도하열은 요도구의 위치에 따라 분류가 되며 요도부 입구에서 고환 쪽으로 갈수록 정도가 심해진다[28]. 임신 나이 7주부터 14주 사이에 요도 주름의 불완전한 융합으로 인해 발생한 요도구 위치의 이상으로 진단 이후 추적 관찰 기간과 치료 기간이 6개월 이상에서 청소년기까지 긴 성장 기간을 포함한다. 단계적 수술의 성공률은 90%에 가까울 정도로 높아지고 있지만 수술 치료 이후에 발생할 수 있는 합병증과 성기능 장애 및 심리적 문제에 대한 추적 관찰이 필요한 질환이다[7]. 요도하열이 있었던 남아들에 대한 부작용 및 심리 사회적 특성을 분석한 연구에 의하면 남성 외부 생식기 기형의 미용적, 기능적인 문제로 인한 정서적 문제가 발생할 확률이 일반 정상 외부 생식기를 가진 남아에 비해서 높았다[29]. 요도하열에 대한 수술적 치료법은 점차 발전 중이지만 그에 대한 원인과 메커니즘은 여전히 명확하지 않다.

본 연구 결과를 토대로 극소 저체중출생아 남아의 경우 출생체중이 3백분위수 미만의 심한 부당 경량아는 5명중 1명이, 3–10백분위수 미만인 부당 경량아는 약 7–8명 중 1명에서 요도하열이 발생함을 알 수 있었다. 또한 대상군을 출생체중으로 세분화하고 이에 대한 요도하열 분포 경향을 확인하여 출생체중이 작을수록 요도하열 발생률이 높음을 통계적으로 확인하였다. 특히 자궁 내 성장 지연의 가능성이 있는 심한 부당 경량아로 출생하는 극소 저체중출생 남아에서는 요도하열 여부를 확인하는 것이 필요하며 이때 출생 후의 태반 병리조직에 대한 검사 결과를 참고할 수 있다. 본 연구는 단일 기관의 후향적 연구로 신생아집중치료실에서 획득 가능한 위험요인 중 출생체중과 산모 인자, 태반 조직 병리 검사 결과를 분석에 이용하였으나 요도하열과 자궁 내 성장 지연 및 부당 경량아와 관련 있는 호르몬 인자, 유전자 요인 등 메커니즘에 대한 인자에 대한 평가는 제외하였으며, 생식기계의 기형과의 관계성에 대한 연구가 부족하다는 한계가 있다. 추후 자궁 내 환경에서부터 지속적으로 추적 관찰한 산전 정보와 산모 인자들에 대한 정보의 구축이 필요하며, 이를 통한 추가 연구를 통해 부당 경량아와 관련 있는 자궁 내 성장 지연에 대한 체계적 진단과 평가 및 요도하열의 위험인자와 예측인자들에 대한 연구가 필요하다.